Geschädigte Leberzellen geben Tötungsauftrag an Immunzellen

Medikamente und Chemikalien können der Leber schaden. Wie hoch das Risiko solcher Leberschäden ist, kann noch nicht in allen Fällen vorhergesagt werden. Dazu braucht es mehr Wissen über die molekularen Abläufe – etwa über die Rolle des Immunsystems bei einer Leberschädigung durch Chemikalien. Forschende des Leibniz-Instituts für Arbeitsforschung an der TU Dortmund (IfADo) konnten in einer aktuellen Studie zeigen, dass mit Medikamenten in Kontakt gekommene Leberzellen in der Kulturschale bestimmte Immunzellen aktivierten. Die Immunzellen griffen dann die Leberzellen an. 

Das menschliche Abwehrsystem enthält eine große Vielfalt an Immunzellen, um uns vor Krankheiten zu schützen. Ein Beispiel sind die Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen), die eine erste Verteidigungslinie im Körper gegen virusinfizierte Zellen sowie Krebs bilden. In der Leber kommen mehr NK-Zellen vor als im Blut. Sie spielen im Organ eine wichtige Rolle bei der Entstehung und dem Verlauf einer Leberschädigung durch Medikamente und Chemikalien sowie daraus resultierenden Lebererkrankungen. Die genauen Zusammenhänge in der Leber sind noch unklar. Da mit den bislang verfügbaren Methoden nicht alle Leberschäden, die durch Substanzen verursacht werden, sicher vorhergesagt werden können, bedarf es weiterer Grundlagenforschung.

Faktentafel_Natürliche Killerzellen

IfADo-Forschende der Abteilungen „Immunologie“ und „Toxikologie“ haben nun untersucht, welche Rolle die NK-Zellen bei einer Leberschädigung durch bestimmte Medikamente spielen. Die Untersuchungen haben auf einer früheren Studie aufgebaut: 2014 hatten IfADo-Forschende mit einem internationalen Team gemessen, welche Gene in menschlichen Leberzellen aktiv sind, wenn die Zellen in der Kulturschale klinisch relevanten Dosen von Medikamenten ausgesetzt sind. Dabei fiel auch auf, dass bestimmte Proteine (Liganden) auf den Leberzellen durch verschiedene Medikamente hochreguliert wurden. Über die betreffenden Proteine ist bekannt, dass sie NK-Zellen aktivieren.

In der aktuellen Forschungsarbeit haben die Forschenden nun Leberzellen mit NK-Zellen von Blutspendern zusammengebracht. Zunächst wurden Zellen von menschlichen Leberzelllinien jeweils klinisch relevante Dosen von vier Medikamenten zugesetzt. Für diese Medikamente ist bekannt, dass sie Leberschäden hervorrufen können. Zur Kontrolle wurden zudem einige Zellen einem Medikament ausgesetzt, das keine Leberschäden auslöst. Anschließend kamen die NK-Zellen zu den Leberzellen.

NK-Zellen beeinflussen Verlauf einer toxikologischen Leberschädigung

Die Forschenden konnten die früheren Ergebnisse bestätigen. Nach der Exposition mit den Medikamenten wurden auf den Leberzellen mehr solcher Proteine gefunden, die an aktivierende Sensoren auf NK-Zellen binden können (Ausnahme Kontrollgruppe). „Die Immunzellen interagieren also direkt mit den exponierten Leberzellen im Gegensatz zur Kontrollgruppe. Das tun die NK-Zellen, indem sie die betroffenen Leberzellen direkt töten sowie zusätzlich regulatorische Proteine ausschütten. Diese Interaktion zwischen Leberzellen und NK-Zellen war bisher nicht bekannt und trägt zum Verständnis der molekularen Mechanismen während einer Leberschädigung durch Medikamente bei“, sagt Dr. Frank Fasbender, wissenschaftlicher Mitarbeiter in der IfADo-Forschungsabteilung „Immunologie“.

Dass NK-Zellen Leberzellen, die durch Medikamente geschädigt wurden, töten, kann zum Schaden beitragen. Gleichzeitig kann es von Vorteil sein, wenn kranke Zellen aussortiert werden. Möglicherweise lassen sich die NK-Zell-aktivierenden Proteine auf den Leberzellen langfristig als Biomarker für die Früherkennung von Leberschäden durch Medikamente einsetzen. Um die erstmals im Labor beobachteten Erkenntnisse zu bestätigen und die Rolle der Immunzellen bei Leberschäden durch Medikamente und Chemikalien zu verstehen, sind weitere Studien notwendig.

Publikation (Open Access):
Fasbender, F., Obholzer, M., Metzler, S., Stöber, R., Hengstler, J., Watzl, C.: Enhanced activation of human NK cells by drug-exposed hepatocytes. Arch. Toxicol (2020). doi: https://doi.org/10.1007/s00204-020-02668-8

Die Forschungsarbeit wurde mit Mitteln der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) finanziell gefördert.

Wissenschaftlicher Ansprechpartner:
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Leiter der IfADo-Forschungsabteilung „Immunologie“
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