Leberzellen

Systemtoxikologie

Aufgabe der Gruppe ist es, das selbstorganisierende System der Leber mit seinen Stoffwechsel-, Entgiftungs- und Sekretionsfunktionen zu verstehen und zu untersuchen, wie es durch Chemikalien und Krankheiten gestört werden kann.

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Leitung Forschungsbereich

Aktuelle Ergebnisse

Neuartiges Konzept des Gallenflusses

Eine wichtige Funktion der Leber ist die Ausscheidung von Xenobiotika und endogenen Metaboliten über die Galle in die Fäzes. Die Galle ist eine der giftigsten Körperflüssigkeiten und ihr Austritt aus den Gallenwegen in das Parenchym führt zu schweren Gewebeschäden (Jansen et al., 2017). Daher sind der Gallenfluss und Mechanismen, die eine sichere Ausscheidung gewährleisten, für die Integrität des Gewebes von entscheidender Bedeutung. Traditionell wurde die Galleausscheidung durch das mechano-osmotische Konzept beschrieben, demzufolge Gallensäuren aktiv in die Gallenkanälchen sezerniert werden; da sie osmotisch aktiv sind, ziehen sie Wasser in das Kanälchenlumen, was zu einem Flüssigkeitsfluss innerhalb der Gallenkanälchen führt, der schließlich einen extrahepatischen Gallenfluss erzeugt.

Der Fluss innerhalb der Gallenkanälchen wurde jedoch noch nie gemessen, da diese Strukturen zu dünn sind, um mit den bestehenden Methoden analysiert werden zu können. In Zusammenarbeit mit der ImageTox-Gruppe hat die SysTox-Gruppe neue Methoden entwickelt, die die intravitale Analyse von Fluss und Diffusion in extrem dünnen Mikrogefäßen ermöglichen. Überraschenderweise stellten die Forschenden fest, dass sich gelöste Stoffe in den Canaliculi vorwiegend durch Diffusion bewegen und dabei einem Konzentrationsgradienten folgen, während nur in den interlobulären Gallengängen ein Flüssigkeitsstrom einsetzt, was zu dem neuartigen Diffusions-Flow-Konzept des Gallenflusses führte (Vartak et al., 2021a,b). Wichtig ist, dass dieses Konzept impliziert, dass die diffusionsdominierte Gewebezone der Canaliculi besonders anfällig ist, wenn die Gallenbarriere undicht wird, was wichtige Konsequenzen für Vergiftungen haben kann, die die Integrität dieser Barriere beeinträchtigen.

Beeinträchtigte Blut-Galle-Schranke

Um die Anfälligkeit der diffusionsdominierten Gewebezone der Leber zu untersuchen, hat die Gruppe Methoden zur Charakterisierung der Blut-Galle-Schranke entwickelt (Ghallab et al., 2022) und einen bisher unbekannten Mechanismus der Hepatotoxizität in der diffusionsdominierten kanalikulären Domäne identifiziert: Verbindungen, die oxidativen Stress auslösen, wie z. B. Paracetamol, beeinträchtigen die engen Verbindungen der Gallenkanälchen, was zum Austritt von Gallensäuren in das sinusoidale Blut führt, gefolgt von der Aufnahme in die Hepatozyten, der Sekretion in die Kanälchen und wiederholten Zyklen.

Dieser vergebliche Kreislauf von Gallensäuren führt zu erhöhten intrazellulären Gallensäurekonzentrationen, die hoch genug sind, um den Zelltod zu verursachen. Wichtig ist, dass die pharmakologische Unterbrechung des vergeblichen Kreislaufs die durch Paracetamol induzierte Hepatotoxizität stark reduzierte und eine therapeutische Option darstellt, selbst nach dem Zeitfenster, in dem eine Standardtherapie möglich ist (Ghallab et al., 2022). Die Technik wurde weiterentwickelt, um zusätzlich die intravitale Analyse der Barriere der Cholangiozyten in den Gängen und die Analyse der Interaktionen zwischen Darm und Leber zu ermöglichen. Dabei zeigte sich, dass die Veränderung der Gallensäurekonzentration und -zusammensetzung durch eine veränderte Darmmikrobiota das Ausmaß beeinflusst, in dem Gallensäuren in den peri-duktulären Raum austreten und eine Cholangitis fördern (Schneider et al., 2021, 2023).

Schlüsselmechanismen der DAMP-Freisetzung und LPS-Clearance

Bei der Erweiterung der intravitalen Bildgebung für die funktionelle Analyse des Zelltods war ein unerwartetes Schlüsselergebnis, dass die gleichzeitige Nekrosom- und NF-κB-Aktivierung in Hepatozyten die Hepatozyten in einen längeren subletalen Zustand mit undichten Membranen, aber noch intaktem mit ochondrialem Stoffwechsel zwingt, in dem die Zellen DAMPs und Zytokine freisetzen, die Entzündung und Karzinogenese vorantreiben (Vucur et al., 2023). Da LPS ein kritischer Zelltod-Mediator bei Lebererkrankungen im Endstadium ist, haben die Forschenden intravitale Zwei-Photonen-Bildgebungsverfahren entwickelt, mit denen sich direkt beobachten lässt, wie sinusoidales Lipopolysaccharid (LPS) von Kupffer-Zellen abgebaut wird (Remetic et al., 2022). Wichtig ist, dass eine Cholestase, die zu einem Anstieg der Gallensäuren im Serum führt, diese Funktion der Kupffer-Zellen beeinträchtigt und damit eine Erklärung für die erhöhte Anfälligkeit für LPS bei fortgeschrittener Lebererkrankung bietet.

Angewandte Forschung

In der angewandten Forschung haben sich die Forschenden mit den Grenzen aktueller Modelle zur Abschätzung hepatotoxischer Dosen von Verbindungen und zur Vorhersage arzneimittelinduzierter Leberschäden (DILI) befasst und neue In-vitro-/In-silico-Techniken entwickelt, die es ermöglichten, die Organtoxizität in Abhängigkeit von oralen Dosen und Blutkonzentrationen erfolgreich vorherzusagen (Albrecht et al., 2019). Um der begrenzten Verfügbarkeit primärer menschlicher Hepatozyten entgegenzuwirken, haben sie außerdem stammzellbasierte Technologien zur Erzeugung hepatozytenähnlicher Zellen für Toxizitätstests entwickelt (Nell et al., 2022), was wichtig ist, da Stammzellen die Aussicht auf einen unbegrenzten Vorrat an Hepatozyten bieten.

Politikberatung

Das IfADo sorgt für den Wissenstransfer in die politische Praxis und berät sowohl auf nationaler als auch auf internationaler Ebene, damit aktuelle Erkenntnisse sinnvoll umgesetzt werden können. Für weitere Informationen siehe: Politikberatung

Prof. Dr. Jan G. Hengstler ist Vorsitzender der Senatskommission zur gesundheitlichen Bewertung von Lebensmitteln (SKLM), die mehrere politischen Instanzen zu Themen der Lebensmittelsicherheit wissenschaftlich berät.