Die Heilungskräfte der Lunge freisetzen: NK-Zell-Immuntherapie bietet neue Hoffnung bei Fibrose
Bei pulmonalen fibrotischen Erkrankungen ist die Fähigkeit der Lunge zur Regeneration und Selbstheilung durch die Ansammlung entzündungsfördernder „seneszenter“ Fibroblasten stark beeinträchtigt. Diese geschädigten Zellen blockieren die normale Gewebereparatur, fördern die krankhafte Vernarbung (Fibrose) und führen letztendlich zu einer lebensverkürzenden Verschlechterung der Atemfunktion.
Reaktivierung von NK-Zellen durch Immuntherapie
Neue Forschungsergebnisse deuten auf einen Weg hin, diese schädlichen Zellen zu beseitigen. Dazu werden die körpereigenen natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) reaktiviert– die „Killer“ an vorderster Front des Immunsystems, die für die Beseitigung beschädigter, seneszenter Zellen verantwortlich sind. Die Studie unter der Leitung von Dr. med. Wolfgang Merkt am Universitätsklinikum Heidelberg und dem leitenden Autor Dr. David Lagares, Harvard Medical School und Massachusetts General Hospital, zeigte positive Ergebnisse bei einer Immuntherapie. Die Wiederherstellung der NK-Zell-Aktivität führte zu einer selektiven Entfernung seneszenter Fibroblasten und einer Umkehrung der Lungenfibrose, sodass möglicherweise die natürliche Regenerationsfähigkeit der Lunge wiederhergestellt werden kann.
Blockade von NKG2A mit Monalizumab
Die unter anderem von der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) geförderte Studie belegt, dass die neuartige, klinisch erprobte Immuntherapie mit Monalizumab NK-Zellen in vivo reaktivieren und seneszente Fibroblasten in präklinischen Mausmodellen für Lungenfibrose beseitigen kann, wodurch die Lungenfunktion wiederhergestellt wird. Die Forscher decken zudem auf, warum dieser Ansatz funktioniert: NK-Zellen von Patienten mit fibrotischer Lungenerkrankung exprimieren hohe Konzentrationen von NKG2A, einem inhibitorischen Checkpoint-Rezeptor, der ihre Fähigkeit zur Beseitigung seneszenter Fibroblasten unterdrückt, wodurch diese pathogenen Zellen fortbestehen und die Narbenbildung vorantreiben können. Durch die Blockade von NKG2A mit Monalizumab werden die NK-Zellen von dieser Bremse befreit. In ex-vivo-Studien am Menschen zeigen die Forscher, dass Monalizumab aus Patienten gewonnene NK-Zellen robust reaktiviert und ihre Fähigkeit, seneszente menschliche Fibroblasten in vitro zu lysieren, deutlich verbessert.
Spektrale Durchflusszytometrie am IfADo
Dr. Maren Claus aus der Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Carsten Watzl am Leibniz-Institut für Arbeitsforschung (IfADo) in Dortmund konnte mittels spektraler Durchflusszytometrie dazu beitragen, den Mechanismus dieser Therapie zu verstehen. Spektrale Durchflusszytometrie kann eine Vielzahl von Parametern auf einzelnen Zellen gleichzeitig sehr genau bestimmen. Mit Hilfe dieser Analyse konnten die NK Zellen und Fibroblasten in dieser Studie eingehend charakterisiert und die Interaktion zwischen NKG2A auf NK Zellen und HLA-E auf den seneszenten Fibroblasten aufgeklärt werden.
Wiederherstellung der natürlichen Heilungsfähigkeit der Lunge
„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass wir durch die Reaktivierung der NK-Zell-Überwachung seneszente Fibroblasten eliminieren und den Weg zur Lungenregeneration wieder ebnen können, nicht nur bei idiopathischer Lungenfibrose, sondern auch bei Autoimmunerkrankungen, die zu Lungenfibrose führen, wie systemische Sklerose und rheumatoide Arthritis“, sagt Dr. Merkt. „Wir identifizieren die gestörte Clearance seneszenter Fibroblasten durch NK-Zellen als einen zentralen Treiber der Lungenfibrose. Dieser Signalweg ist durch eine NK-Zell-Immuntherapie therapeutisch angreifbar und eröffnet eine neuartige Strategie zur Umkehrung der Fibrose durch Wiederherstellung der natürlichen Heilungsfähigkeit der Lunge“, fügt Dr. Lagares, leitender Autor der Studie, hinzu. Die Ergebnisse der Studie wurden in Science Translational Medicine veröffentlicht.