Projektstart: HyCell
Frisch gestartet ist das Projekt „HyCell“ unter Leitung von Dr. Patrick Nell aus der Toxikologie-Abteilung vom Leibniz-Institut für Arbeitsforschung in Dortmund (IfADo). Das Forschungsprojekt widmet sich der Optimierung von aus Stammzellen abgeleiteten Hepatozyten-Hybridzellen für eine bessere Untersuchung von Lebererkrankungen. Gefördert wird das Projekt für drei Jahre von der DFG.
Bis heute hängt die Forschung zur Entstehung, Entwicklung und Therapie von Lebererkrankungen sowie der Vorbeugung von DILI (arzneimittelinduzierten Leberschäden) hauptsächlich von Tierversuchen und Zell-basierten in vitro-Modellsystemen ab. Sowohl Tiermodelle als auch in vitro-Modelle weisen allerdings erhebliche Nachteile gegenüber primären humanen Hepatozyten (PHH) in vivo (Leberzellen im menschlichen Körper) auf. Tiermodellen fehlt es an Durchsatzkapazität, sie spiegeln wichtige Artenunterschiede nicht wider, sind kostspielig und ethisch umstritten. Derzeit verfügbare in vitro-Systeme hingegen spiegeln unter anderem die zwei Phasen des Stoffwechsels, Katabolismus und Anabolismus, nur unzureichend wider, selbst wenn hierfür nur begrenzt verfügbare, aus menschlichem Gewebe isolierte Leberzellen verwendet werden, die den aktuellen Gold-Standard darstellen.
Pluripotente Stammzellen als Alternative
Pluripotente Stammzellen sind für die Bildung aller Gewebe und Organe, einschließlich ihrer verschiedenen Zelltypen während der späteren Entwicklung verantwortlich. Seit ihrer Entdeckung wurden Erkenntnisse aus entwicklungsbiologischen Studien genutzt, um Protokolle abzuleiten, die es ermöglichen, bestimmte Entwicklungs- und Zelldifferenzierungsprozesse in vitro zu imitieren, um aus pluripotenten Stammzellen spezialisierte Zelltypen zu gewinnen. Auf der Grundlage dieser Technologie bietet die Erzeugung von aus Stammzellen abgeleiteten hepatozytenähnlichen Zellen (HLC) die Aussicht auf unbegrenzte Verfügbarkeit von spenderspezifischem Zellmaterial, das primäre humane Hepatozyten als Goldstandard für die Untersuchung der Hepatotoxizität in vitro ersetzen könnte.
Herausforderungen und Ziel des Projektes
Allerdings gibt es nach wie vor Probleme, die die Anwendungsmöglichkeiten von HLC einschränken, insbesondere in der regulatorischen Toxikologie. Zum einen weisen HLC verglichen mit PHH eine geringere Expression leberassoziierter Gene auf. Zum anderen kommt es durch die Expression „unerwünschter Gene“, zum Beispiel solcher, die normalerweise von anderen Zelltypen des Magen-Darm Traktes genutzt werden, zu einer hybriden Zellidentität. Diese Kombination aus unreifen leberspezifischen Eigenschaften und hybrider Zellidentität gilt es zu überwinden, um aus Stammzellen erzeugte Leberzellen als verlässliches in vitro-System und Alternative zu Tierversuchen zu etablieren.
Ziel des Projektes ist es daher, die hybride Differenzierung durch gezielte Manipulation der betroffenen genregulatorischen Netzwerke zu begrenzen. Somit sollen die Leistung und Zuverlässigkeit von aus Stammzellen gewonnenen Hepatozyten für die Verwendung in Arzneimittel- und Toxizitätstests und Entwicklung zukünftiger Zelltherapien für Lebererkrankungen gesteigert werden. Diese phänotypische Optimierung von HLC soll eine Antwort geben auf die zentralen Herausforderungen der derzeitigen in vitro-Testplattformen, darunter die geringe Verfügbarkeit von primärem Spendermaterial für in vitro-Tests mit menschlichen Zellen, die hohen Kosten, ethische Erwägungen, die mangelnde Genauigkeit sowie der begrenzte Durchsatz von Tierversuchen.