Systemtoxikologie

Leitung

Univ.-Prof. Dr. med. Jan G. Hengstler

Das übergeordnete Ziel des gesamten Toxikologie Departments besteht in der Risikobewertung von Chemikalien basierend auf dem Verständnis der molekularen Mechanismen, welche zu adversen Effekten führen. Hierbei besteht der spezifische Beitrag der Projektgruppe Systemtoxikologie (SysTox) darin, Techniken der Systemmodellierung zu entwickeln und anzuwenden, um basierend auf den in Zusammenarbeit mit den LivTox, CellTox und NBTox generierten Daten mathematische Modelle zu generieren. Basierend auf Modellsimulationen werden Hypothesen über Funktionsmechanismen auf molekularer, zellulärer und Organebene abgeleitet, deren Validierbarkeit in davon abgeleiteten Experimenten überprüft wird. Dies hat in den letzten Jahren die folgenden strategischen Entwicklungen ermöglicht:

  • Es wurden räumlich-zeitliche Modelle von Geweben und Organen entwickelt (‚Organe in silico‘), in welche Stoffwechselmodelle als auch Signaltransduktions-Netzwerke integriert werden können (Drasdo et al., 2014; Hoehme et al., 2010). Diese Modelle ermöglichen in simulierten Experimenten quantitative Vorhersagen wie Gewebe auf die Exposition gegenüber toxischen Substanzen reagieren (Ghallab et al., 2016; Schliess et al., 2014; Vartak et al., 2016). Außerdem können mit diesen Modellen grundlegende Mechanismen simuliert und – im Zusammenspiel mit experimenteller Validierung – aufgeklärt werden, zum Beispiel welche Mechanismen die Zahl und Größe von Organellen in Zellen kontrollieren (Zeigerer et al., 2012).
  • Die Modellierung genomweiter Daten ermöglicht ein vertieftes Verständnis der Kontrollmechanismen von Differenzierungsvorgängen (Godoy et al., 2015; Frey et al., 2014) und von Faktoren, welche Suszeptibilität für karzinogene Entdifferenzierung beeinflussen (Rothman et al., 2010; Kiemeney et al., 2010).
  • Die Entwicklung funktioneller Zweiphotonenmikroskopie für die Analyse intakter Organe (Jansen et al., 2016; Reif et al., 2016). Mit diesen Techniken können Transportprozesse von Fremdstoffen aber auch endogenen Substanzen mit einer Auflösung von etwa 200 nm untersucht werden.

Eine besondere Herausforderung für unsere Projektgruppe besteht darin, dass wir einerseits anstreben, Grundlagenforschung auf dem Gebiet der Systemtoxikologie voranzubringen, andererseits aber auch den Anspruch haben diese Grundlagen in Zusammenarbeit mit der Projektgruppe NBTox in die praxisorientierte Anwendung zu bringen. Um dies zu erreichen, arbeiten wir sowohl in Grundlagen-orientierten Projektverbünden mit (z.B. dem BMBF geförderten Projekt ‚System Medizin der Leber‘; LiSym) aber auch in angewandten Projekten wie dem EU geförderten Verbund EU-ToxRisk, welches sich das Ziel gesetzt hat, die toxikologische Risikobewertung zu verbessern.

Kürzlich konnte unsere Projektgruppe international renommierte Experten zur Mitarbeit gewinnen, wie Dr. Nachikat Vartak mit umfassender Expertise in funktionellem Imaging (Vartak et al., 2014; 2016; Schmick et al., 2014, Zimmermann et al., 2013), Dr. Dirk Drasdo als international renommierter Systembiologie-Experte (Drasdo et al., 2014; Schliess et al., 2014; Hoehme et al., 2010) als auch Dr. Karolina Edlund mit umfassender Erfahrung bezüglich genomweiter Studien (Uhlén et al., 2015).

 Repräsentative Publikationen der Projektgruppe Systemtoxikologie (SysTox) (Namen von Kollegen aus unserer Gruppe unterstrichen):

Drasdo D, Hoehme S, Hengstler JG: How predictive quantitative modelling of tissue organisation can inform liver disease pathogenesis. J Hepatol 61: 951-956 (2014)

Frey O, Misun PM, Fluri DA, Hengstler JG, Hierlemann A: Reconfigurable microfluidic hanging drop network for multi-tissue interaction and analysis. Nat Commun 5: 4250 (2014) (11 pp)

Ghallab A, Cellière G, Henkel SG, …, Godoy P,, Blaszkewicz M, Reif R, Marchan R,Drasdo D, …, Hengstler JG: Model-guided identification of a therapeutic strategy to reduce hyperammonemia in liver diseases. J Hepatol 64: 860-871 (2016)

Godoy P, Schmidt-Heck W, Natarajan K, …, Widera A, Stoeber R, Campos G, Hammad S, …, Edlund K, …, Hengstler JG: Gene networks and transcription factor motifs defining the differentiation of stem cells into hepatocyte-like cells. J Hepatol 63: 934-942 (2015)

Hoehme S, Brulport M, Bauer A, Bedawy E, Schormann W, Hermes M, …, Hengstler JG, Drasdo D: Prediction and validation of cell alignment along microvessels as order principle to restore tissue architecture in liver regeneration. Proc Natl Acad Sci U S A 107: 10371-10376 (2010)

Kiemeney LA, Sulem P, Besenbacher S, … , Hengstler JG, Blaszkewicz M, …, Golka K, …, Stefansson K: A sequence variant at 4p16.3 confers susceptibility to urinary bladder cancer. Nat Genet 42: 415-419 (2010)

Krug AK, Kolde R, Gaspar JA, Rempel E, …, Marchan R,…, van Thriel C, …, Hengstler JG, …, Sachinidis A: Human embryonic stem cell-derived test systems for developmental neurotoxicity: a transcriptomics approach. Arch Toxicol 87: 123-143 (2013)

Rothman N, Garcia-Closas M, Chatterjee N, …, Golka K, …, Selinski S, Hengstler JG, …, Chanock SJ: A multi-stage genome-wide association study of bladder cancer identifies multiple susceptibility loci. Nat Genet 42: 978-984 (2010)

Schliess F, Hoehme S, Henkel SG, Ghallab A, …, Hengstler JG, …, Drasdo D, Zellmer S: Integrated metabolic spatial-temporal model for the prediction of ammonia detoxification during liver damage and regeneration. Hepatology 60: 2040-2051 (2014)

Schmick M, Vartak N, Papke B, Kovacevic M, Truxius DC, Rossmannek L, Bastiaens PI: KRas localizes to the plasma membrane by spatial cycles of solubilization, trapping and vesicular transport. Cell 157: 459–471 (2014)

Stewart JD, Marchan R, Lesjak MS, Lambert J, Hergenroeder R, Ellis JK, Lau CH, Hengstler JG: Choline-releasing glycerophosphodiesterase EDI3 drives tumor cell migration and metastasis. Proc Natl Acad Sci USA 109: 8155-8160 (2012)

Uhlén M, Fagerberg L, Hallstroem BM, …, Edlund K, …, Pontén F: Tissue-based map of the human proteome. Science 347 (6220): 1260419 (2015)

Vartak N, Papke B, Grecco HE, Rossmannek L, Waldmann H, Hedberg C, Bastiaens PI: The autodepalmitoylating activity of APT maintains the spatial organization of palmitoylated membrane proteins. Biophys J 106: 93–105 (2014)

Vartak N, Damle-Vartak A, Richter B, Dirsch O, Dahmen U, Hammad S, Hengstler JG: Cholestasis-induced adaptive remodeling of interlobular bile ducts. Hepatology 63: 951-964 (2016)

Zeigerer A, Gilleron J, Bogorad RL, …, Hengstler JG, …, Zerial M: Rab5 is necessary for the biogenesis of the endolysosomal system in vivo. Nature 485(7399): 465-470 (2012)

Zimmermann G, Papke B, Ismail S, Vartak N, Chandra A, Hoffmann M, Hahn SA, Triola G, Wittinghofer A, Bastiaens PI, Waldmann H: Small molecule inhibition of the KRAS-PDEδ interaction impairs oncogenic KRAS signalling. Nature 497(7451): 638-642 (2013)