NG Zelluläre Toxikologie

Leitung

 Dr. Rosemarie Marchan

Das Team der Zellulären Toxikologie untersucht Stoffwechselprozesse, und legt hier den Fokus besonders auf Phospholipid und Cholin sowie die Schlüsselenzyme, die an der Regulierung dieser Stoffwechselwege beteiligt sind. Ein Hauptziel ist es auch aufzuklären, wie sich der Stoffwechsel sowohl durch zelluläre Stressoren als auch Krankheiten verändert.

Phospholipide sind wichtige Membranbestandteile, Energiequellen und Signalmoleküle – allesamt essentiell für die Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase. Sie sind daher im Zusammenhang mit zellulären Schäden relevant.

Unser Interesse am Phospholipidstoffwechsel und dessen Regulation begann mit der Identifizierung eines zuvor nicht charakterisierten Enzyms, das in den Tumoren von Endometriumkarzinompatienten, die später Metastasen entwickelten, erhöht war: EDI3 (Endometrial Cancer Differential 3) (Stewart et al., 2012). Unsere frühen Arbeiten zeigten, dass EDI3 eine Glycerophosphodiesterase ist (Stewart et al., 2012), die Glycerophosphocholin (GPC) – ein Abbauprodukt von Phosphatidylcholin – in die Biomoleküle Cholin und Glycerin-3-Phosphat zerlegt. In-vitro-Analysen zeigten auch eine Rolle von EDI3 bei der zellulären Migration, Adhäsion und Ausbreitung (Stewart et al., 2012; Lesjak et al., 2014). Beide Produkte von EDI3 können in verschiedenen Stoffwechselwegen wiederverwendet werden (Marchan et al., 2012). Beispielsweise ist das G3P-Produkt für den Migrationsphänotyp relevant (Marchan et al., 2017). Aktuelle Studien charakterisieren weiterhin EDI3 (GPCPD1; GDE5; GDPD6) und verwandte Enzyme im Glycerophospholipid-Stoffwechselweg, um ihre physiologische Rolle bei der Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase sowie unter Stressbedingungen und Erkrankungen, insbesondere Krebs, zu verstehen.

Die aktuellen Hauptprojekte umfassen:

  1. Charakterisierung der Rolle von EDI3 bei der Metastasierung in vivo (DFG-Stipendium HE: 2509 / 10-1).
  2. Charakterisierung der Rolle von Glycerophospholipid-Metabolismus bei Eierstockkrebs.
  3. Charakterisierung einer EDI3-Knockout-Maus.
  4. Untersuchung der Relevanz der Kohlenhydratbindung von EDI3 im Glykogenstoffwechsel.

Über die Jahre haben die Forscher der Zellulären Toxikologie und der Interorgan-Toxikologie verschiedene Techniken entwickelt, die es ermöglichen, die zelluläre Reaktion auf Stressreize systematisch zu evaluieren. Andere Forschungsaktivitäten umfassen:

  • Sammlung klinisch relevanter Patientendatensätze zur möglichen Identifizierung relevanter Gene und Stoffwechselwege, die bei diesen Erkrankungen  falsch reguliert sind, sowie zur Hypothesengenerierung.
  • Die Etablierung in vivo relevanter Krebsmodelle – Xenotransplantate und Metastasen – um Fragen zur Rolle bestimmter Gene und Signalwege bei einer bestimmten Krebsart zu klären.
  • Die Entwicklung von in-vitro-Werkzeugen, basierend auf zell- und molekularbiologischen Ansätzen, um mechanistische Studien zu einzelnen Genen, Signalwegen und/oder Stressinduktion zu beantworten.
  • Statistische Analyse von Transkriptdaten aus selbst erzeugten oder öffentlich verfügbaren Daten (in Zusammenarbeit mit der Abteilung Statistik der TU Dortmund).
  • Enge Zusammenarbeit mit anderen Gruppen innerhalb des Instituts, wie z. B. den Abteilungen für analytische Chemie, Immunologie und Neurotoxikologie, sowie die fruchtbare Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern auf nationaler und internationaler Ebene.

Drittmittel

Financial year

Funding source

2012-2015

EU, Body on a Chip*

2016-2019

DFG (HE2509)

* shared with research group ‘Systems Toxicology‘

Publications:

Gogiashvili M, Edlund K, Gianmoena K, Marchan R, Brik A, Andersson JT, Lambert J, Madjar K, Hellwig B, Rahnenführer J, Hengstler JG, Hergenröder R, Cadenas C. Metabolic profiling of ob/ob mouse fatty liver using HR-MAS (1)H-NMR combined with gene expression analysis reveals alterations in betaine metabolism and the transsulfuration pathway. Anal Bioanal Chem. 2016 Nov 28. [Epub ahead of print].

Kessler SM, Simon Y, Gemperlein K, Gianmoena K, Cadenas C, Zimmer V, Pokorny J, Barghash A, Helms V, van Rooijen N, Bohle RM, Lammert F, Hengstler JG, Mueller R, Haybaeck J, Kiemer AK. Fatty acid elongation in non-alcoholic steatohepatitis and hepatocellular carcinoma. Int J Mol Sci. 2014 Apr 4;15(4):5762-73. doi:10.3390/ijms15045762.

Cadenas C, Vosbeck S, Hein EM, Hellwig B, Langer A, Hayen H, Franckenstein D, Büttner B, Hammad S, Marchan R, Hermes M, Selinski S, Rahnenführer J, Peksel B, Török Z, Vígh L, Hengstler JG. Glycerophospholipid profile in oncogene-induced senescence. Biochim Biophys Acta. 2012 Sep;1821(9):1256-68. doi:10.1016/j.bbalip.2011.11.008.

Lesjak MS, Marchan R, Stewart JD, Rempel E, Rahnenführer J, Hengstler JG. EDI3 links choline metabolism to integrin expression, cell adhesion and spreading. Cell Adh Migr. 2014;8(5):499-508. doi: 10.4161/cam.29284.

Stewart JD, Marchan R, Lesjak MS, Lambert J, Hergenroeder R, Ellis JK, Lau CH, Keun HC, Schmitz G, Schiller J, Eibisch M, Hedberg C, Waldmann H, Lausch E, Tanner B, Sehouli J, Sagemueller J, Staude H, Steiner E, Hengstler JG. Choline-releasing glycerophosphodiesterase EDI3 drives tumor cell migration and metastasis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 May 22;109(21):8155-60. doi: 10.1073/pnas.1117654109.

Marchan R, Lesjak MS, Stewart JD, Winter R, Seeliger J, Hengstler JG. Choline-releasing glycerophosphodiesterase EDI3 links the tumor metabolome to signaling network activities. Cell Cycle. 2012 Dec 15;11(24):4499-506. doi: 10.4161/cc.22544.