DFG-Projekt: Immunantwort nach einer Leberschädigung

Wird die Leber geschädigt, zum Beispiel durch eine Virusinfektion oder exzessiven Alkoholkonsum, kann das eine Fibrose auslösen. Dabei breitet sich Bindegewebe im Organ aus und ersetzt nach und nach die normalen Zellen – ein im schlimmsten Fall tödlicher Prozess. Am Leibniz-Institut für Arbeitsforschung starten Toxikologen und Immunologen jetzt ein von der Deutschen Forschungsgemeinschaft gefördertes Projekt, welches die komplexen Entzündungsreaktionen im Verlauf einer Leberfibrose aufklären soll.

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Enzymaktivität beeinflusst den Verlauf von Eierstockkrebs

Tumorzellen verfügen über einen anderen Stoffwechsel als gesunde Zellen. So können Krebszellen schnell wachsen und sich im Körper ausbreiten. Die Ursachen für solche krankhaften Veränderungen des Zellstoffwechsels untersuchen Toxikologen am Leibniz-Institut für Arbeitsforschung seit Jahren. Im Fall von Eierstockkrebs ist es ihnen nun gelungen, Enzyme zu identifizieren, welche die Wanderung der Zellen fördern und die Überlebensrate der Patientinnen verkürzen. Die Studie ist in der renommierten US-Fachzeitschrift „Cancer Research“ veröffentlicht worden.

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Arsen in chinesischem Reis: Waschen allein hilft nicht

Die Provinz Guizhou im Südwesten Chinas zählt zu den ärmsten im Land. Gekocht, geheizt und getrocknet wird mit Kohle, die rund tausend Mal so viel Arsen enthält wie in Mitteleuropa. Durch die Verbrennung von Kohle im geschlossenen Raum stellt die Region einen einzigartigen Fall von endemischer Arsenvergiftung dar. Zusammen mit chinesischen Kollegen konnten Forscher des Leibniz-Instituts für Arbeitsforschung mittels auf Synchrotonstrahlung beruhenden Untersuchungsmethoden zeigen, dass Arsen bei der ortsüblichen Zubereitung von Reis auch in das Getreideinnere dringt. Die Empfehlungen der lokalen Behörden, den Reis vor der Zubereitung gründlich zu waschen, bieten somit keinen ausreichenden Schutz.

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Harnblasenkrebs: Ultra-langsames Enzym erhöht Rückfallrisiko

Ein signifikant höheres Rückfallrisiko sowie eine kürzere rückfallfreie Zeit: Ein Forscherteam um Dr. Silvia Selinski vom Leibniz-Institut für Arbeitsforschung an der TU Dortmund (IfADo) hat erstmals die Rolle einer ultra-langsamen Genvariante des Entgiftungsenzyms N-Acetyltransferase (NAT2) bei Patienten mit Harnblasenkrebs untersucht. Die Wissenschaftler konnten u.a. zeigen, dass Patienten mit einem ultra-langsamen NAT2-Genotyp ein fast doppelt so hohes Rückfallrisiko haben wie nicht-betroffene Personen.

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Forschungsprojekt: Von der Stammzelle zur Leberzelle

Wer auf eine Organspende wartet, braucht starke Nerven. Hinzu kommen gesundheitliche Risiken im Zuge einer Transplantation. Oft ist sie aber die einzige Option. Eine Alternative, an der weltweit geforscht wird, ist die Stammzelltherapie. Stammzellen können sich in jede beliebige Körperzelle verwandeln. Noch klafft jedoch ein Spalt zwischen den im Labor weiterentwickelten Stammzellen und ihren menschlichen Vorbildern, z. B. im Fall von Leberzellen. Forscher des Leibniz-Instituts für Arbeitsforschung an der TU Dortmund wollen diese Lücke schließen. Im Verbund mit europäischen Stammzellexperten sollen die leberzellähnlichen Zellen optimieret werden.

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Internationales Konsortium setzt mit 41 Veröffentlichungen ein Zeichen für die Epigenetik

Gemeinsam mit Kollegen des „International Human Epigenome Consortium“ (IHEC) präsentieren deutsche Epigenomforscher die ersten Epigenom-Kataloge primärer menschlicher Zellen und diskutieren die daraus gewonnenen Erkenntnisse in insgesamt 41 hochrangigen Aufsätzen. Sie erhoffen sich langfristig Verständnis von und Therapiemöglichkeiten für Krebs-, Stoffwechsel- und Autoimmunerkrankungen. Das von deutscher Seite federführende Deutsche Epigenom-Programm (DEEP), an dem u.a. auch das Leibniz-Institut für Arbeitsforschung an der TU Dortmund (IfADo) beteiligt ist, leitet der Saarbrücker Genetik-Professor Jörn Walter von der Universität des Saarlandes.

Die vollständige Entschlüsselung des menschlichen Erbguts (Genom) im Jahr 2003 war eine über zehnjährige Mammutaufgabe. Eines der großen Geheimnisse in der Biologie ist aber nach wie vor, wie sich die über 250 verschiedenen Zelltypen in unserem Körper entwickeln, obwohl jede Zelle eine identische DNA-Sequenz und damit den gleichen genetischen Bauplan besitzt. Seit 2012 widmen sich Forscherteams aus der ganzen Welt im IHEC daher dieser nächsten großen Frage. Die Natur nutzt für diese Programmierung einen Zusatzcode, das Epigenom. Die Wissenschaftler aus Europa, Asien und Nordamerika erstellen sogenannte Epigenom-Karten, die für ein besseres Verständnis der genetischen Programmierung sorgen sollen. Die jetzige Publikationssammlung spiegelt die Erfolge und den Fortschritt des internationalen Konsortiums in zentralen Bereichen aktueller epigenetischer Forschung wider. „Eine mehr als beeindruckende Zwischenbilanz und ein Meilenstein für die Epigenetik“, bilanziert Jörn Walter, der auch stellvertretender Vorsitzender von IHEC und Koordinator des Deutschen Epigenom-Programms (DEEP).

Im IHEC verfolgen Forscher das ambitionierte Ziel, 1000 Epigenome zu entschlüsseln. Diese Daten helfen zu verstehen, wie die Gene in jeder Zelle unseres Körpers mit dem Epigenom versehen werden. Man kann mit diesen Daten bewerten, warum Zellen unterschiedliche Funktionen ausführen, wann sie gesund und wann sie krank sind – und welches biologische Alter sie haben. Die deutschen Wissenschaftler untersuchen in den 17 DEEP-Arbeitsgruppen speziell Störungen im Programm der Zellen, die bei Fettleibigkeit, entzündlichen Darmerkrankungen und chronischen Gelenksentzündungen (Arthritis) eine Rolle spielen.  24 Manuskripte der nun veröffentlichten Beiträge sind als Paket in der Zeitschrift „Cell“ und anderen Magazinen des Cell Press Verlags erschienen, zusätzliche 17 Artikel wurden in weiteren renommierten Journalen veröffentlicht. Eine Übersicht findet sich hier.

Publikation mit IfADo-Beteiligung:
Schmidt, F., Gasparoni, N., Gasparoni, G., Gianmoena, K., Cadenas, C., K. Polansky, J.K., Ebert, P., Nordstroem, K., Barann, M., Sinha, A., et al. (2016) Combining transcription factor binding affinities with open-chromatin data for accurate gene expression prediction. Nucleic Acids Res., in press.

Die Bedeutung von DEEP für die deutsche und internationale Forschung:
Die grundlegende Bedeutung der Epigenomforschung wurde 2010 vom BMBF erkannt und mit dem Deutschen Epigenom-Programm DEEP (2012-2017, 17 Teams, 20 Millionen Euro Volumen) ein innovatives Epigenomforschungs-Netzwerk gefördert. DEEP wurde als ein Musterbeispiel für ein über Institutionen hinweg arbeitendes Genomforschungsnetz aufgebaut. DEEP ist in das Internationale Humanen Epigenom Consortium (IHEC) eingebunden, einer Dachorganisation, der zehn Partnerländer angehören. Die Partner in DEEP sind: Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg, Deutsches Rheumaforschungs-Zentrum Berlin, EURICE – European Research and Project Office GmbH, IFADO Dortmund, Institut für Arbeitsmedizin Dortmund, Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) Berlin, Max-Planck-Institut für Immunologie und Epigenetik Freiburg, Max-Planck-Institut für Informatik Saarbrücken, Max-Planck-Institut für molekulare Genetik Berlin, Qiagen AG Hilden, Sanofi-Aventis Höchst, Universität Duisburg-Essen, Universität Kiel, Universität Münster, Universität Regensburg, Universität des Saarlandes (Koordinator).

Das IHEC
Das International Human Epigenome Consortium (IHEC) ist ein globales Konsortium mit dem Ziel, hochaufgelöste menschliche Referenz-Epigenomkarten für gesunde und krankhafte Zelltypen zu erstellen.

Quelle: Universität des Saarlandes und Max-Planck-Institut für Informatik


Leberschädigung: Die Mechanismen im Organ verstehen

Ist der Mensch für die Leber giftigen Substanzen ausgesetzt, antwortet der Körper in Form von starken Entzündungsreaktionen. Akutes Leberversagen, Hepatitis oder Krebs können folgen. Gleichzeitig schafft es das Organ aber, sich teilweise selbst zu heilen. Wie diese komplexe Immunantwort nach einer Leberschädigung funktioniert, wird noch diskutiert. Entscheidend könnte das Protein WISP1 sein. In einem dreijährigen DFG-Forschungsprojekt untersuchen Wissenschaftler des Leibniz-Instituts für Arbeitsforschung an der TU Dortmund nun die Rolle des Proteins. Dieses Wissen bildet eine wichtige Grundlage für die zukünftige Entwicklung von Therapeutika.

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Ausgezeichnet: Der Chip als Alternative zum Tierversuch

Bevor ein Medikament zugelassen wird, durchläuft es einen langen Prüfungsprozess: Die Substanz wird im Labor und im Tierversuch getestet, erst im Anschluss können klinische Studien durchgeführt werden. Um die Tierexperimente auf ein Minimum zu beschränken, forschen die IfADo-Wissenschaftler an Alternativen, wie beispielsweise einem Chip. Auf diese Weise könnten Substanzen früh im Entwicklungsprozess auf Risiken getestet werden. Dafür wurden die Forscher jetzt mit einem internationalen Preis ausgezeichnet.

© Understanding Animal Research/Wellcome Images
Um Tierexperimente auf ein Minimum zu beschränken, forschen die IfADo-Wissenschaftler an Alternativen, wie beispielsweise einem Chip. © Understanding Animal Research/Wellcome Images

Als Richtlinie in der Forschung mit Tieren gilt das ethische Prinzip der „3R“: replace (vermeiden), reduce (verringern) und refine (verbessern). Dr. Rosemarie Marchan, Leiterin der Nachwuchsgruppe Zelluläre Toxikologie am Leibniz-Institut für Arbeitsforschung an der TU Dortmund, und Prof. Dr. Jan Hengstler, IfADo-Institutsleiter, sind jetzt mit dem „Global 3R Award“ für innovative Beiträge in der tierexperimentellen Forschung ausgezeichnet worden. Im Verbund mit Wissenschaftlern von der ETH Zürich, der belgischen KU Leuven und der ägyptischen South Valley Universität haben Marchan und Hengstler den Einsatz von Chipsystemen als Alternativmethode zum Tierversuch erforscht.

Jeder Chip ist in etwa so groß wie ein Smartphone und beherbergt kleine Kammern, in denen jeweils verschiedene Zelltypen kultiviert werden können, welche über Kanäle miteinander verbunden sind. Per Computer können die Forscher den Zellfluss gezielt steuern. Der Chip soll so zu einer Art Miniorgan werden.

Um Tierexperimente auf ein Minimum zu beschränken, forschen die IfADo-Wissenschaftler an Alternativen. Dafür wurden sie jetzt mit einem internationalen Preis ausgezeichnet.
IfADo-Forscherin Dr. Rosemarie Marchan im Labor. @IfADo

In der jetzt ausgezeichneten Studie hat das Team um Marchan und Hengstler Leberzellen der Ratte und Tumorzellen aus dem Darm auf den Chip aufgebracht, um die Wirkung eines Medikaments zu testen. Der Wirkstoff wurde zunächst in die Kammer mit den Leberzellen geführt, durch die Interaktion aktiviert und in die Darmzellenkammer weitergeleitet. In der Praxis findet diese Testprozedur bisher in nach Zelltypen getrennten Petrischalen statt.

Die Bedingungen durch den Chip-Einsatz kämen bei bestimmten Aspekten der in vivo Situation näher, sagt Dr. Rosemarie Marchan, Mitautorin der Studie. „Das heißt aber nicht, dass sich beispielsweise eine Leberzelle unter Laborbedingungen genauso verhält wie im lebendigen Organismus“, schränkt Marchan ein. Die Preisverleihung findet am 2. November in Charlotte im US-Bundesstaat North Carolina statt.

Der Preis:
Der „Global 3R Award“ zeichnet bedeutende und innovative Beiträge zu den 3Rs in der tierexperimentellen Forschung und Beiträge zur Förderung ethischer Forschung aus. Verliehen wird der mit 5000 US-Dollar dotierte Preis von den zwei Non-Profit-Organisationen „The Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development” (IQ) und der „Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International” (AAALAC).

Die Publikation:
Jin-Young Kim, David Fluri, Rosemarie Marchan, Kurt Boonen, Soumyaranjan Mohanty, Prateek Singh, Seddik Hammad, Bart Landuyt, Jan Hengstler, Jens Kelm, Andreas Hierlemann, Oliver Frey (2015) 3D spherical microtissues and microfluidic technology for multi-tissue experiments and analysis. Journal of Biotechnology 205, S. 24-35., Doi: 10.10.16/j.jbiotec.2015.01.003

 


EU-Projekt: Gefahrenstoffe effizienter und tierversuchsfrei bestimmen

Zusammen mit 38 Partnern aus der europäischen Wissenschafts- und Industrielandschaft forscht das Leibniz-Institut für Arbeitsforschung an der TU Dortmund – IfADo an neuen Methoden und Konzepten der Risikobewertung von Substanzen. Ziel des von dem EU-Förderprogramm Horizon 2020 geförderten Projekts „EU-ToxRisk“ ist ein Paradigmenwechsel in der Toxikologie hin zu einer effizienteren und weitestgehend tierversuchsfreien Gefahrenstoffeinschätzung.logo

Dr. Raymond Reif koordiniert das Forschungsvorhaben am IfADo. „Wir sind dabei in vitro-Testsysteme zu entwickeln, um Tierversuche weitestgehend zu ersetzen“, erklärt Reif. Der Toxikologe forscht am Dortmunder Institut über die Möglichkeiten von in vivo-Bildgebung. „Mithilfe der im EU-Projekt entwickelten Alternativmethoden könnten wir anschließend neue Wirkstoffe bereits in der Petrischale hinsichtlich ihres hepatotoxischen Potenzials testen“, so Reif.

Toxische Substanzen könnten so schon im Labor erkannt werden und müssten gar nicht erst im Tier bewertet werden. Das EU-ToxRisk Projekt (Gesamtvolumen 30 Millionen €) ist Anfang 2016 gestartet und läuft insgesamt über einen Zeitraum von sechs Jahren. Weitere Informationen zu den Forschungsschwerpunkten finden Sie auf der Projekt-Webseite.